Onkologie - Miltex

Miltefosin je mezinárodní chráněný název (INN). Jiná označení: hexadecylfosfocholin, kód č. D- 18506 název podle IUPAC: 2- /(hexadecyloxy) hydroxyfosfinyl/oxy -N,N,N-trimethylethylamonium, vnitřní sůl.

Terapie maligních kožních lézí při karcinomu mammy (superficiálních a/nebo nodulárních infiltrací: - u nichž chirurgické řešení, radioterapie, hormonální terapie či chemoterapie nejsou účinné nebo není pravděpodobné, že budou účinné (pokračující hormonální terapii nebo chemoterapii přitom není nezbytné nutno zastavit), - v případech, kdy jsou shora uvedené léčebné metody kontraindikovány.

Miltex se má aplikovat na infiltrovanou kůži v prvním týdnu medikace jednou denně, potom dvakrát denně (ráno a večer, po umytí). Potřebné množství roztoku závisí na ošetřované ploše: 2 kapky/10 cm², minimálně 1 kapka na malý izolovaný nodulus (40 kapek = 1 ml). Přípravek je třeba aplikovat i na asi 3 cm široký lem kůže okolo zjevné infiltrace. Celková denní dávka obvykle nemá překročit 5 ml. Při doporučeném dávkování toto množství odpovídá ošetřované ploše 500 cm² a celkové dávce 300 mg miltefosinu denně. K aplikaci přípravku je třeba používat přiložené ochranné rukavice na jedno použití. Po nakapání na postiženou oblast se roztok lehkým tlakem vmasíruje do kůže. U ulcerovaných lézí je možno ošetřovanou plochu překrýt gázou nebo materiálem s porovnatelnými vlastnostmi. K překrytí se nesmějí použít umělohmotné ani jiné neprodyšné materiály.

Je nutno zabránit styku přípravku s očima a sliznicemi. Dojde-li k náhodnému kontaktu, doporučuje se okamžité a intenzivní vypláchnutí či opláchnutí vodou. Ostatní oblasti kůže náhodně kontaminované miltefosinem, včetně rukou nekrytých rukavicemi, je třeba důkladně umýt vodou a mýdlem.

Pro posouzení odezvy by Miltex měl být aplikován minimálně osm po sobě jdoucích týdnů. Je-li přípravek adekvátně snášen, má terapie pokračovat ještě 4 týdny po úplném vymizení kožních metastáz. V případech, kdy dojde pouze k parciální regresi nebo když léze zůstávají beze změny, má terapie pokud možno pokračovat tak dlouho, dokud růst neukáže na ztrátu terapeutického efektu.

Aby bylo možno zhodnotit účinnost a snášenlivost, je třeba pacienta vyšetřit před zahájením aplikace Miltexu a pravidelně kontrolovat v jejím průběhu. Doporučuje se též hodnocení po jednom týdnu této farmakoterapie a po každé úpravě dávkování. Laboratorní kontroly mají zahrnovat kreatinin v séru, transaminasy, leukocyty a trombocyty. Přestože chybějí klinické důkazy okulární toxicity po topické aplikaci, doporučuje se v šestiměsíčních intervalech provádět oftalmologická vyšetření (adaptace na tmu) - viz též bod 5.3.

Při pruritu, suchosti a deskvamaci kůže se doporučuje přídatná aplikace inertního mastného krému. V případech lokální nesnášenlivosti je možná úprava dávky, např. aplikace jen jednou denně. V závislosti na závažnosti reakce lze připustit přestávku v medikaci.

Miltex se nemá použit při známé přecitlivělosti vůči tomuto přípravku nebo v případech, kdy má naději na úspěch a je proveditelné chirurgické řešení nebo radioterapie.

U pacientů s rozsáhlými a ulcerovanými ošetřovanými oblastmi může být zvýšen výskyt systémových nežádoucích účinků. Je nutno zabránit styku přípravku s kůží mimo oblast určenou k ošetření, se sliznicemi a s očima. Dojde-li k náhodnému kontaktu, je třeba postiženou oblast okamžitě a intenzivně vypláchnout či opláchnout vodou, popř. umýt vodou a mýdlem.

Miltex nesmí být používán v těhotenství ani v době laktace, protože s takovým použitím není dostatek zkušeností a ve studiích na zvířatech s perorálním miltefosinem byly zjištěny známky potenciálních embryotoxických popř. teratogenních účinků. U pacientů ve fertilním věku je během terapie a nejméně 6 měsíců po jejím skončení nutno realizovat kontracepční opatření. Potenciální efekt na fertilitu mužských pacientů nelze úplně vyloučit.

Po aplikaci Miltexu jsou často pozorovány lokální kožní reakce jako erytém, pruritus, suchost kůže, napětí, deskvamace a pálení (zejména u ulcerovaných lézí). Ve výjimečných případech si závažnější lokální reakce (jako dermatitida, atrofie, ulcerace nebo nekrotizující léze) mohou vyžádat přerušení nebo ukončení terapie. V ojedinělých případech byly pozorovány změny laboratorních parametrů (zvýšení kreatininu v séru, transaminas, leukocitů, trombocytů), které nevyžadovaly změnu terapie. Příčinnou souvislost těchto změn se nepodařilo definitivně určit, přičemž nebylo možno vyloučit vztah k Miltexu. Vzácně byly hlášeny gastrointestinální příznaky jako nausea, vomitus a anorexie.

Při akutním předávkování je možno očekávat gastrointestinální příznaky (nauzea, vomitus, ztráta chuti k jídlu), ovšem v případě rozsáhlého předávkování nelze vyloučit funkční poškození jater, ledvin a sítnice. Protože absorpční kapacita kůže pro Miltex je omezená, riziko náhodného akutního dermálního předávkování je velmi malé. Nejpravděpodobnějšími následky opakovaného předávkování Miltexu jsou lokální kožní léze (např. suchost, exfoliace, atrofie, pruritus, parestézie, napětí kůže), které mohou vést k ulceraci nebo nekróze. Ulcerace může být rovněž výsledkem lokální progrese tumoru. Po náhodné ingesci Miltexu se musí zajistit lékařské pozorování a symptomatická terapie.

Miltefosin má výrazný cytotoxický účinek na buněčné linie zvířecích a lidských nádorů, zatímco normální buňky jako makrofágy a kmenové buňky kostní dřeně jsou na miltefosin necitlivé. Vzhledem k jeho podobnosti s fyziologickými složkami membrán se předpokládá, že miltefosin působí cytotoxicky na úrovni membrán nádorových buněk interakcí s vitálními funkcemi membrán. Několik studií naznačuje, že jedním z hlavních účinků miltefisinu je inhibice proteinkinasy C, fosfolipasy C a biosyntézy fosfatidylcholinu. Miltefosin se tedy podstatně odlišuje od jiných cytostatik.

U potkanů s karcinomem mammy vyvolaným DMBA (dimethylbenzanthracenem) způsobil miltefosin kompletní regrese tumorů. V in vivo modelu subkutánně transplantovaného lidského KB epiteliálního karcinomu u bezsrstnatých myší bylo topickou aplikací Miltexu dosaženo významné inhibice tumoru. Samotná směs glyceroletherů (rozpouštědlo Miltexu) nevykázala v tomto modelu významnější účinek.

Po epikutánním použití Miltexu u lidí se v žádném ze zkoumaných vzorků séra či plazmy nevyskytly detekovatelné koncentrace miltefosinu (dávkové rozmezí: až 8ml/den = 480mg miltefosinu/den; trvání léčby: až 146 dní; použitá analytická metoda: HPTLC /vysokoúčinná chromatografie na tenké vrstvě (s mezí důkazu 1 nmol/ml = přibližně 0,4 pg/ml). Systémová dostupnost miltefosinu je tedy po topickém podání podstatně nižší než po perorálním podání; perorálními dávkami 150 mg denně bylo dosaženo průměrných sérových hladin 67 nmol/ml. Po epikutánním použití 3 až 10 ml Miltexu denně u lidí byly stanovovány plazmatické hladiny 3-alkoxypropylenglykolů s použitím GC-MS (plynové chromatografie s detekcí hmotnostním spektrometrem). Maximální koncentrace po první dávce se pohybovaly od 149 do 2042 ng/ml pro 3-propoxypropylenglykol, od méně než 16 do 223 ng/ml pro 3-hexyloxypropylenglykol a od méně než 4 do 29 ng/ml pro 3-nonyloxypropylenglykol. Po každodenní aplikaci po dobu 4 týdnů byla stanovena rozmezí koncetrací 3-propoxypropylenglykolu od 567 do 3132 ng/ml, 3-hexyloxypropylenglykolu od 74 do 288 ng/ml a 3-nonyloxypropylenglykolu od 13 do 65 ng/ml.

U potkanů měla okluzivní epidermální aplikace Miltexu občas za následek místní degeneraci a nekrózy kůže. Jednorázově epidermálně aplikované dávky byly tolerovány bez systémových reakcí, a to až do maximálně aplikovatelných dávek (bezpečnostní faktor vyšší než 150). Epidermální aplikace stejným způsobem u prasat, po dobu 4 týdnů, nezpůsobila (systémové) změny, které by byly ve vztahu k léčivu. Když byl Miltex aplikován na skarifikovanou kůži králíků, byla zaznamenávána mírná až středně závratná iritace. Čtyřiadvacetihodinové okluzivní podání extrémně vysokých dávek (5g Miltexu/kg) mělo u potkanů občas za následek místní degeneraci a nekrózy kůže. U prasat vyvolala dermální aplikace Miltexu na intaktní kůži, po dobu 4 týdnů, na dávce závislý erytém, exfoliaci (hyperkeratózu nebo parakeratózu) a zánětlivé změny (dermatitis) společně se ztluštěním kůže(epidermální hyperplazií). U prasat se po opakované dermální aplikaci jak Miltexu, tak jeho vehikula bez miltefosinu, nevyskytly systémové nálezy. Nebyla pozorována senzibilizace.

Toxikologicky relevantní nálezy byly zjištěny pouze ve studiích, v nichž byl miltefosin podáván perorálně a dlouhodobě po dobu až jednoho roku. Perorální podávání bylo spojeno s regresivními a/nebo progresivními lézemi postihujícími zejména oči (retinální degenerace), ledviny (chronická nefropatie) a orgány obsahující tkáně s rychle se dělícími buňkami (atrofie nebo hyperplazie) jakož i reprodukční orgány (atrofie). Tyto změny byly pozorovány pouze po perorálních dávkách, jimiž bylo dosaženo hladin léčiva v séru mezi 28 a 129 nmol/ml. Takto vysoké hladiny léčiva v systémovém oběhu jsou více než 28x vyšší než hladiny, kterých je dosahováno po dermální aplikaci, a to i u pacientů s rozsáhlými a/nebo ulcerovanými lézemi.

Miltefosin nebyl zkoušen na reprodukčně toxické vlastnosti (na ovlivnění fertility a reprodukční schopnosti). Nejsou k dispozici data týkající se fáze následující po organogenezi. Nicméně studie chronické toxicity odhalily, zejména u potkaních samců, jimž byly perorálně podávány dávky 10 mg/kg, atrofii reprodukčních orgánů, což připouští možnost narušení fertility po perorální aplikaci. U potkanů byly po perorálních dávkách 2,4 mg/kg/den a vyšších pozorovány projevy embryotoxicity (úmrtí, malformace). Při dávkách do 1,2 mg/kg/den nebyly odpovídající efekty identifikovány. U králíků nebyly zjištěny embryotoxické efekty až do dávek 2,4/mg/kg/den. Vyšší dávky (> 6mg/kg/den) vedly k úmrtí všech embryí.

V obou použitých testovacích systémech (Amesův test a analýza chromozomální aberace in vitro) nebyly 3-alkoxypropylenglykoly ani genotoxické, ani toxické pro chromozómy. Rovněž miltefosin neměl toxický účinek na chromozómy a Amesův test ani test s amplifikací DNA neodhalily genotoxický potenciál. Test mutace genů savčích buňek V79 při koncentracích od 0,75 ug/ml bez mikrozomální aktivace a od 50 ug/ml s mikrozomální aktivací prokázal reprodukovatelnou elevaci frekvence mutantů. I když v tomto testu nebylo možno prokázat závislost na velikosti dávky, reprodukovatelný vzestup frekvence mutantů svědčí o genotoxickém potenciálu miltefosinu. Studie karcinogenity miltefosinu nejsou k dispozici, karcinogenní potenciál miltefosinu nelze vyloučit.

3-propoxypropylenglycolum	316,00 mg
3-hexyloxypropylenglycolum	158,00 mg
3-nonyloxypropylenglycolum	158,00 mg
acidum citricum	4,84 mg
natrii hydroxidum	2,27 mg
aqua	308,89 mg

Kompletní rozpouštědlo bývá též označováno jako "kaskáda" 3-alkyloxypropylenglykolů, označovaných také jako "glycerolethery" nebo "alkylglyceroly".

Pro skladování nejsou vyžadovány zvláštní podmínky. Po prvním otevření je lahvičku nutno ukládat ve svislé poloze hrdlem vzhůru.

10ml skleněná lahvička (hnědá) uzavřená nasazenou polypropylenovou pipetou s uzavíracím systémem vyrobeným z bílého polypropylenu.

K aplikaci Miltexu na kůži se doporučuje používat přiložené latexové rukavice.

ASTA Medica AG Weismüllerstraße 48
D- 60314 Frankfurt am Main, Spolková republika Německo

Další podrobné informace Vám poskytnou pracovníci firmy:
ASTA Medica, s.r.o., Čistovická 11/249, 163 00 Praha 6 - Řepy

tel.: + 420 2 35 30 11 51, + 420 2 302 46 86
fax.: + 420 2 35 30 11 85, + 420 2 302 36 11